Marielle de Sarnez commence son parcours politique durant l’élection présidentielle de 1974 où elle soutient Valéry Giscard d’Estaing. Quatre ans plus tard, elle participe à la création d’UDF. Elle collabore aussi étroitement avec de grands noms de la politique surtout d’UDF. Elle a notamment travaillé aux côtés de Raymond Barre, Simone Veil et Jean Lecanuet. Elle est nommée Secrétaire générale des États généraux de l'opposition.
Marielle de Sarnez se rapproche de Fraçois Bayrou en 1993. Elle devient cette année-là sa conseillère puis Directrice de son cabinet au Ministère de l’éducation nationale. Elle assure cette fonction durant quatre ans et se distingue en étant la première femme non diplômée de l’ENA à assurer de telles responsabilités. Elle devient en tout cas le bras droit de François Bayrou avec lequel elle est restée très proche durant toute sa carrière politique. Et alors qu’elle conquiert lentement, mais sûrement la scène politique nationale, Marielle de Sarnez est nommée Secrétaire générale du groupe UDF à l’Assemblée nationale. Elle siège au Parlement européen à partir de 1999 sur la liste de François Bayrou. Il s’agit de son premier mandat électif, mais elle fait déjà partie des fondateurs du Parti démocrate européen. Elle sera d’ailleurs réélue députée européenne à deux reprises successives (en 2004 et en 2009) Ce mandat est marquée par son adhésion à plusieurs commissions (notamment celui du commerce international et des affaires étrangères). Elle est également membre de la Délégation à l'Assemblée parlementaire paritaire ACP-UE et Vice-présidente du Groupe Alliance des démocrates et des libéraux pour l'Europe.
Marielle de Sarnez poursuit aussi son parcours politique en France. Elle est par exemple élue comme conseillère dans le 4e arrondissement de Paris en 2001. Elle est alors sur la liste d'union RPR-UDF, dont Philippe Séguin est le meneur. Elle s’illustre également au sein d’UDF en se faisant élire Vice-présidente et en accédant à la tête de la fédération du parti en mars 2006. Elle se présente dans la 11e circonscription de Paris lors des législatives de 2007, mais ne réunit pas assez de votes pour accéder au second tour. La même année, elle soutient la candidature de François Bayrou à l’élection présidentielle et dirige sa campagne. Elle devient aussi cofondatrice et vice-présidente du MoDem, le nouveau mouvement politique de Bayrou. UDF et MoDem s’unit lors des municipales d’octobre 2007 et présente Marielle de Sarnez dans le 14e arrondissement de Paris. Elle intègre le Conseil de Paris en siégeant parmi les non-inscrits avec 9,08% des suffrages en faveur des listes du MoDem.
Marielle de Sarnez signe l’Appel du 14 février en 2008 et se fait élire Présidente du MoDem et démissionne du Conseil de Paris en avril 2010 en laissant sa place à Jean-François Martins.
