Georges Pompidou ne s’engage pas pendant l’occupation et devient à la Libération chargé de mission pour l’éducation nationale. Il est affecté au Cabinet du Général de Gaulle pour ce poste alors que ce dernier dirigeait le Gouvernement provisoire de la République française. Georges Pompidou est ensuite affecté au Conseil d’État en tant que Maître de requêtes. Il reste d’ailleurs fidèle à Charles de Gaulle, même après le départ de celui-ci. Il est entre autres responsable de la Fondation Anne de Gaulle. Mais Georges Pompidou se fait connaître du grand public en 1958, lorsque le Général de Gaulle retourne au pouvoir. Pompidou devient alors son Directeur de cabinet. Un an après l’investiture de De Gaulle, Pompidou intègre le Conseil constitutionnel et il y reste jusqu’en 1962 où il occupe son premier poste gouvernemental. Il est en effet nommé Premier ministre à la suite du référendum d’avril 1962. Il succède alors à Michel Debré. Un autre référendum a lieu en octobre de cette même année et renforce le pouvoir de De Gaulles. Le gouvernement est par contre mis à mal puisque tous les partis votent une motion de censure contre lui. Pompidou dépose alors sa démission, mais voulant encore le garder, De Gaulle opte pour la dissolution de l’Assemblé nationale. Des élections législatives anticipées ont lieu en novembre 1962 et Pompidou reforme son gouvernement. Celui-ci reste en place jusqu’en 1966.
Georges Pompidou prépare la suite de sa carrière politique sans le Général de Gaulle dés 1963où il effectue de plus en plus de visites officielles seul à l’étranger. Il part notamment en Turquie, au Japon, en Suède, au Pakistan, en Inde…etc. Quoi qu’il en soit, il continue de défendre le pouvoir et la cinquième République avec hardiesse. Il est même le premier responsable de la campagne électorale de Charles de Gaulle lors de l’élection présidentielle de 1965. Sans l’insistance de Pompidou pour qu’il participe aux débats télévisés (une nouveauté à laquelle de Gaulle d’adhérait pas au départ), le Général n’aurait pas été réélu au second tour face à François Mitterrand. C’est donc naturellement que de Gaulle renomme Pompidou à la tête du gouvernement en janvier 1966. Georges Pompidou forme alors son gouvernement avec à peu près la même structure que les deux précédents. Il ne sollicite toutefois plus Valéry Giscard d’Estaing qui était dans les deux premiers. Son mandat sera marqué par plusieurs évènements politiques, notamment la formation du premier Contre-gouvernement, initié par François Mitterrand. Georges Pompidou a fait beaucoup parlé de lui en menant une campagne effrénée pour les législatives. Candidat de la seconde circonscription du Cantal, il fait le tour de la France pour promouvoir son programme et celui du mouvement politique gaulliste. Il est élu au premier tour et dépose sa démission au poste de Premier Ministre à Charles de Gaulle, mais celui-ci veut le garder au gouvernement. Pompidou reste donc à son poste de Premier ministre. Parallèlement à ses fonctions officielles, il tente de séduire la nouvelle génération en vue des futures élections. Ce mandat sera également marqué par quelques réformes, notamment la possibilité de légiférer par ordonnances des sujets relatifs à la vie économique et sociale. Cette nouvelle mesure entraîne la création de l’ANPE, l’obligation de la participation des salariés aux résultats, la création de trois caisses de gestion autonome au sein de la Sécurité sociale (CNAM, CNAV et CNAF). Mais ayant mis ses réformes en place de manière précipitée, Pompidou provoque le mécontentement des députés communistes qui déposent une motion de censure le 20 mai 1967.
Ce nouveau mandat de Pompidou à la tête du gouvernement sera également marqué par les évènements de mai 1968. Ces évènements feront découvrir un homme de l’apaisement qui n’hésite pas à négocier avec les syndicats. Il entreprend plusieurs actions de manière personnelle (réouverture de la Sorbonne, prise de décisions lorsque le Général de Gaulle disparaît une journée, intérim du ministère de l’éducation à la suite de la démission de son Ministre…etc.). La signature des accords de Grenelle, le 27 mai, résulte d’ailleurs de la volonté de Pompidou, aidé de Jacques Chirac (Secrétaire d’État à l’emploi), à négocier avec les syndicats.
Offusqué que Charles de Gaulle soit parti à la rencontre de Jacques Massu à Baden-Baden (raison de sa disparition de 24h) sans avertir Pompidou, ce dernier dépose une nouvelle fois sa démission, mais De Gaulle la refuse. Celui-ci opte une fois encore pour la dissolution de l’Assemblée nationale, seule solution pour sortir de la crise. Des législatives anticipées sont donc programmées pour les 23 et 30 juin 1968. Pompidou remanie le gouvernement, dont la quasi-totalité des membres se présentent aux législatives. Celles-ci s’avèrent être particulièrement réussies pour les gaullistes puisque l’Union pour la défense de la République (ancienne Union pour la nouvelle république) a obtenu la majorité absolue en occupant 294 sièges sur 485 à l’Assemblée nationale. Pompidou présente sa démission à la suite des législatives et Charles de Gaulle confirme le départ de son Premier ministre cinq jours plus tard. Maurice Couve de Murville prend alors sa place à Matignon. Pompidou se consacre à une carrière locale après son départ du gouvernement. Étant Conseiller municipal de Cajarc, il s’y présente lors des législatives de juin 1968 et se fait élire avec 80% des votes en sa faveur. Mais en février 1969, il fait comprendre via les médias qu’il est tout à fait intéressé par l’Élysée si jamais le Général de Gaulles se retire du pouvoir. L’Élysée n’apprécie par que Pompidou se prononce de manière aussi précoce sur la question. C’est à cette période qu’éclate l’affaire Markovic qui prend rapidement une ampleur inimaginable, allant jusqu’à faire circuler des rumeurs sur l’existence de photos compromettantes montrant des partouzes entre personnalités politiques, artistes et d’autres célébrités. L’on raconte que Claude Cahour, épouse de Georges Pompidou, figure sur l’une des photos. Les rumeurs prennent une importance telle que Pompidou en veut à Charles de Gaulle de ne rien faire pour la stopper. C’est à cette époque que la rupture entre les deux hommes est consommée.
Charles de Gaulle déclare peu avant le référendum d’avril 1969 (projet de loi sur la création de régions et la rénovation du Sénat) qu’il démissionnerait en cas de victoire du NON. Le NON le remporte et De Gaulle tient parole en démissionnant le lendemain même de la proclamation des résultats. Georges Pompidou se présente pour le succéder. Il est confronté à plusieurs candidats connus et appréciés comme Alain Poher. Pompidou mise alors particulièrement sur son électorat de province. Il gagne cette élection au second tour avec 58,21% des voix en sa faveur, contre 41,79% pour Alain Poher alors que celui-ci était donné gagnant dans les sondages. Pompidou investit officiellement le Palais de l’Elysée le 15 juin 1969 et nomme Jacques Chaban-Delmas à la tête du gouvernement. Son mandat de Président de la République sera marqué par plusieurs évènements. Il est entre autres particulièrement animé par le désir de moderniser la France sur le plan économique. L’industrialisation étant en plein essor, il développe particulièrement le secteur automobile, allant jusqu’à raser des quartiers entiers pour des voies express. C’est notamment durant son mandat qu’a été inauguré le périphérique parisien. Pompidou a également beaucoup participé au développement de l’agro-industrie et de l’agriculture intensive. C’est durant son mandat qu’ont été instaurés le SMIC et le SMIG. Étant un grand passionné d’art, Georges Pompidou a aussi permis la création du centre d’art contemporain de Paris (devenu Centre Pompidou) et de la troisième chaîne de télévision en France.
Georges Pompidou décède le 2 avril 1974 à Paris après des mois de rumeur sur sa maladie. Il était atteint de la maladie de Waldenström, dont l’un des symptômes est le gonflement du visage. Malgré des rumeurs justifiées sur son état de santé, les porte-paroles de l’Élysée ont toujours affirmé qu’il ne s’agissait que de grippe. C’est à partir de ce cas que les personnalités politiques ont convenu que les Chefs d’Etat Français doivent rendre compte de leur état de santé. Cette entente n’est toutefois pas respectée par François Mitterrand qui a bien dissimulé son cancer de la prostate. Le 6 avril suivant est en tout cas décrété jour de deuil national. Et à la suite de son obsèques, de nombreuses infrastructures ont été baptisées à son nom : Hôpital européen Georges Pompidou à Paris, Centre national d’art et de culture Georges Pompidou à Paris et à Metz, de nombreux collèges et lycées à travers toute la France, de nombreuses places, rues et avenues…etc.